La recherche thérapeutique dans la SEP

Les recherches thérapeutiques sont menées au CHU de Rennes dans l’Unité d’investigation neurologique « Olivier Sabouraud » du Service de neurologie (équipe du CIC-P INSERM 02-03). Il s’agit d’étude de phase 1, phase 2 et phase 3. Rennes est reconnu comme un centre expert international pour la recherche thérapeutique dans la SEP.

Deux types de médicaments sont reconnus efficaces dans la SEP, agissant sur l’inflammation focale au sein du SNC : les immunomodulateurs et les immunosuppresseurs.

a) Les immunomodulateurs :

Deux sont approuvés par les agences de santé (FDA,EMEA,AFSSAPS) : Interféron beta 1b et 1a et acetate de glatiramer. Nous avons contribué à démontrer dans plusieurs études publiées leur efficacité à un stade initial de la maladie dès le première évènement clinique, (P. Hartung for the Benefit Study Group in Neurology 2011; S Acaster in Mult Scler 2011; B. Moraal Arch Neurol.2009 ; L. Kappos in Lancet Neurol 2009; JM Nielsen BMC Neurol 2009;  C. Polman in J Neurol 2008; F Barkhof et al Arch Neurol 2007; L. Kappos in Lancet 2007; J. Kuhle N. Engl J Med 2007) démontrant à ce stade son impact plus franc sur les poussées et la progression du handicap, de même pour l’acetate de glatiramer (G. Comi et al Lancet 2009). Nous avons participé aux études récemment publiées comparant l’efficacité respective de l’ interferon beta et de l’acetate de glatiramer (O’ Connor et al , Lancet Neurol 2009; D. Mikol et al Lancet Neurol 2008)). Une autre recherche rennaise a concerné la mise au point et à disposition du dosage des anticorps neutralisants anti-interféron béta, pour détecter, parmi les patients traités par interféron béta ceux qui n’ont plus d’activité biologique spécifique du fait de la présence d’anticorps neutralisants. Ce dosage savant a été mis au point dans le laboratoire de biologie de Catherine Massart au CHU de Rennes (C. Massart et al, Clin Chim Acta 2007 et 2008).

b) Les immunossupresseurs :

Trois ont été récemment approuvés par les agences de santé et Rennes a été pour chacun un centre investigateur ou promoteur pour leur reconnaissance comme médicament utile dans la SEP.

• L’efficacité de la mitoxantrone (ELSEP*) dans la SEP a été démontrée grâce à deux études Européennes dont l’une à l’initiative du CHU de Rennes (G. Edan et al, JNNP 1997). Cette démonstration a conduit à obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par la FDA en 2000 et par l’ AFSAPPS en 2003 de la mitoxantrone pour les formes agressives de SEP. Sa rapidité d’action et la forte réduction (80%) des paramètres cliniques et d’imagerie de l’inflammation focale au sein du cerveau nous a amené à développer le concept de traitement inducteur par mitoxantrone dans la stratégie thérapeutique de la SEP. Conforté par deux études observationnelles promues au CHU de Rennes (E. Le Page JNNP 2007; S. Ory Rev. Neurol 2008), le concept a pu être démontré dans une étude randomisée franco-Italienne, soutenu par un PHRC dont le CHU de Rennes était promoteur, comparant l’efficacité sur la progression des handicaps d’un traitement inducteur par mitoxantrone précédant l’utilisation de l’interféron béta. (G. Edan et al , JNNP 2011). Nous démontrons ainsi une réduction de 65% du risque de progression des handicaps par rapport à un traitement utilisant l’interféron béta seul. Parallèlement, nous avons évalué la toxicité de ce médicament initialement utilisé en oncologie en réunissant chaque année pendant un minimum de 5 ans les données de toxicité de 802 patients SEP traités par mitoxantrone dans 13 centres Français (E. Le Page et al , Mult. Scler. 2011) . L’expertise internationale acquise à Rennes sur l’utilisation de la mitoxantrone dans la SEP nous a conduit a être sollicité pour participer à la rédaction d’articles de recommandations pour le traitement de la SEP dans des Journaux internationaux (G. Edan, J Neurol. Sci 2011; E. Le Page J Neurol. Sci. 2009; Wiendl K for the MSTCG group J Neurol. 2008; A. Boster, G. Edan et al Lancet Neurol 2008) ou dans des chapitres récents d’ ouvrages internationaux. (Multiple Sclerosis Fourth Edition in Cambridge University Press 2011; Multiple Sclerosis 3 in Blue Book of NEUROLOGY, SAUNDERS Elsevier 2010).

• Le natalizumab : Le centre rennais a participé aux deux études publié en (E. Radue for the SENTINEL investigators , J. Neurol. Sci 2010) qui ont conduit à obtenir une AMM . pour ce produit dans les formes rémittentes très actives de SEP.. Plus récemment, nous avons montré le risque de reprise de l’activité inflammatoire de la maladie dans les 3 à 6 mois après l’ arrêt du natalizumab (A. Kerbrat et al J Neurol Sci. 2011) et précisé au sein d’un groupe d’experts internationaux les recommandations pour une meilleure sélection et un meilleur suivi des patients traités par natalizumab (L. Kappos et al : Lancet Neurol 2011).

• Le fingolimod est le premier immunosuppresseur-immunomodulateur par voie oral approuvé dans la SEP ; il sera en France à disposition des patients SEPs ayant une forme rémittente très active au début de l’année 2012. Rennes a été investigateur d’une des deux études ayant permis d’obtenir aux USA et en Europe une AMM (L. Kappos N. Engl. J Med 2010).

c) les médicaments du futur :

D’autres médicaments de la SEP sont proches de leur mise sur le marché et nous sommes engagés dans leur études de phase III d’enregistrement prochain :
• Le teriflunomide , immunomodulateur par voie orale , vient de passer avec succès l’essai thérapeutique de phase III auquel le centre de Rennes a participé (O’ Connor pour le TEMSO Trial Group N. Engl. J Med 2011)
• La cladribine, immunosuppresseur par voie orale a également passé avec succès l’essai de phase III auquel le centre de Rennes a participé (G. Giovannoni for the CLARITY Study Group N. Engl. J. Med 2010), mais des données complémentaires sur sa sécurité vont retarder son acceptation par les agences de santé.
• Les résultats tout récent d’études de phase III auquelles nous avons participé (non encore publiés) avec le BG12 et le laquinimod font entrevoir pour la première fois la possibilité de médicaments ayant une action neuro-protectrice au sein du SNC.
• Etudes de phase I et II : Quelques unes ont été menées à Rennes , qu’il s’agisse d’une recherche clinique sur des peptides pouvant induire un phénomène de tolérance (Kovalchin J : J Neuroimmunol. 2010; N De Stefano Mult. Scler. 2009) .